多囊卵巢综合征（PCOS）是一种无排卵性不孕症，影响了多数育龄妇女，常伴有肥胖、胰岛素抵抗和慢性炎症。子宫内膜容受性差和反复植入失败是PCOS患者成功妊娠的主要障碍。

对小鼠和无PCOS但反复植入失败的女性患者进行的临床前研究显示，低剂量他克莫司（Tac）对女性不孕症具有潜在的治疗益处。使用低剂量Tac治疗PCOS小鼠模型，结果显示小鼠模型孕酮受体敏感性得到增强，全身和卵巢免疫功能得到改善、子宫血管对妊娠的适应性提高。本文收集了关于低剂量Tac治疗PCOS相关女性不孕症的潜在治疗益处的作用机制报告。

Tac可缓解PCOS中孕酮抵抗及相关的月经不调和子宫内膜异常

PCOS患者子宫内膜容受性差，子宫内膜上皮孕酮受体（PGR）表达异常从而导致孕酮抵抗。Tac可以通过激活STAT-y蛋白抑制剂（PIASy）的机制调节PGR的转录活性。PIASy是PIAS家族E3型小泛素样修饰子（SUMO）成员，可通过与类固醇受体DNA结合域的结合间接抑制PGR。先前的研究表明，在肥胖的PCOS小鼠模型中，PIASy异常下调，且与着床期子宫中PGR的亲和力降低。而低剂量Tac可改善子宫内膜PIASy的异常表达，恢复其与PGR的结合能力。研究表明，E3-连接酶成员对PGR，尤其是PGR-B的类泛素化会破坏其核保留，从而抑制其反式激活和下游基因组信号传导。此外，PIASy介导的PGR磷酸化率的改变以及随后其核改组和保留效率的降低也由组蛋白脱乙酰酶的协同作用介导，组蛋白脱乙酰酶与PGR-A铰链区的活性DNA结合位点结合。这种PIASy控制的PGR-A下调是在离体培养的人类原代肌层细胞中组蛋白去乙酰化酶-1介导的。这对于我们理解Tac在PCOS中恢复子宫内膜容受性的作用方式很重要。PGR-A和PGR-B在患有PCOS的肥胖小鼠子宫内异常表达。低剂量Tac的孕前给药恢复了PGR-A和PGR-B的正常表达，及其在植入窗口与PIASy的相互作用，有助于小鼠的妊娠成功，接受治疗的小鼠的着床率和活产率也因此增加。因此认为，在PCOS小鼠模型中，使用低剂量Tac通过PGR的调节作用，可以抑制子宫内膜孕酮抵抗，改善子宫内膜容受性，并有助于预防着床失败。

图丨有来医生

Tac可预防PCOS中调节性T细胞反应失调

卵巢滤泡细胞和卵泡免疫系统的效应臂之间的相互作用对于控制排卵是必不可少的，其中调节性T细胞（Tregs）是关键效应器。由于能够分泌各种炎症和免疫调节分子，驻留细胞和浸润淋巴细胞对卵巢的循环组织重塑有重要作用。免疫抑制性Tregs以细胞表面分子CD4、CD25和转录因子FoxP3的表达为标志。尽管人类研究报告的样本量有限，但来自动物和人类数据的大量证据表明，循环系统和卵巢驻留Tregs在PCOS发病中存在明显的免疫缺陷。后者是由于PCOS女性IL2信号的固有异常导致FoxP3表达降低和CD4+CD25+CD低Tregs扩增减少。这有助于我们了解低剂量Tac（即≤10ng/mL）在减轻PCOS中遗传性免疫缺陷方面的作用。

首先，Tac具有在各种细胞环境中双向调节FoxP3转录活性的潜力。Shen等研究证实，Tac呈剂量依赖性的对FoxP3产生作用，低浓度的Tac会导致活化T细胞（NFAT）的核因子发生更高的核改组。免疫细胞表达的NFAT家族成员，包括NFAT1、NFAT2和NFAT4，直接与FoxP3增强子结合和/或与Smad3协同激活FoxP3转录，从而调节T细胞产生细胞因子。NFAT对FoxP3转录的这些多样化作用取决于其钙调神经磷酸酶介导的去磷酸化、随后的核易位和至少6个T细胞特异性FoxP3核定位序列的揭示，在触发T细胞受体后，正调控FoxP3基因的反式激活。低剂量Tac通过对FoxP3的刺激作用，能够在PCOS小鼠模型中诱导CD4+CD25+CD低Tregs的孕周扩增。

其次，Tac可能缓解宿主白细胞（如巨噬细胞与系统T辅助细胞Th1（CD4+IFNγ+）、Th2（CD4+IL4+）和Th17（CD4+IL17A+））之间相互作用受损的严重程度，这些细胞在妊娠期间参与从窦状卵泡/格拉夫卵泡排出卵母细胞并维持保护胎儿蜕膜免疫环境。在无PCOS但反复着床失败的妇女和PCOS的小鼠模型中，低剂量Tac对Th1（CD4+IFNγ+）/Th2（CD4+IL4+）和Th17（CD4+IL17A+）Tregs的表达和活化起到调节作用。

以上证据表明，低剂量Tac的免疫调节作用可能减轻PCOS相关女性不孕症的严重程度。Tac促进子宫内膜容受性的疗效可能在于其内在的调节子宫内膜孕激素受体信号，同时抑制PCOS的系统性免疫异常和相关的子宫内膜免疫异常的能力。虽然目前的实验和人类研究数据表明，围产期使用低剂量Tac治疗女性不孕症相对安全，但还需要进一步研究以确定在PCOS相关的女性不孕症患者管理中，以Tac为基础进行单药治疗干预措施的最佳选择。

本文翻译整理自：Albaghdadi,A.J.H.;Kan,F.W.K.TherapeuticPotentialsofLow-DoseTacrolimusforAberrantEndometrialFeaturesinPolycysticOvarySyndrome.Int.J.Mol.Sci.,22,.

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