先天性低促性腺激素性性腺功能减退症
（CHH）
-EndoRev
陈康编译
摘要
人类生殖能力的启动和维持依赖于下丘脑激素GnRH的脉冲分泌。先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(CHH)是一种罕见的疾病，它是由正常脉冲性促性腺激素释放激素分泌障碍导致的，导致青春期延迟和不育。在年中华医学会内分泌学分会性腺学组制定的《特发性低促性腺激素性性腺功能减退诊治专家共识》中，从概念定义上等同于以往IHH（特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症）。关于该共识，可见链接：
特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识-PartI-病因、表现和诊断
特发性/孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识-PartII-治疗
CHH作为IHH的共同定义，已经列入在年国家多部委颁布的罕见病目录，位于种罕见病的第53种疾病，关于目录可见如下链接：
罕见病l国家版罕见病目录公布（种）
年，国家相关部门组织专家针对上述国家版罕见病目录疾病做了简要指南，以推广罕见病的规范化诊治，关于IHH的指南全文如下：
指南共识l罕见病诊疗指南选编l特发性低促性腺激素性性腺功能减退症*
本文作为上述指南和共识的补充，包括新的进展，让临床内分泌医生对此病了解更为透彻。
CHH可能与嗅觉缺失(也称为卡尔曼综合征，kallmann综合征)或其他异常有关。CHH的一个特点是有着极大的遗传异质性，迄今为止已鉴定出30多个基因的突变，有单独起作用的，也有联合起作用的。CHH的诊断有时颇具挑战，尤其是在青春期早期，临床表现上类似于生长和青春期体质性延迟（constitutionaldelayofgrowthandpuberty，CDGP）。及时的诊断和治疗可以诱导青春期，从而改善性、骨骼、代谢和心理健康。在大多数情况下，患者需要终身治疗，但有相当一部分男性患者(约10%-20%)表现出生殖功能的自发恢复。最后，在大多数患者中，可通过脉冲式GnRH治疗或促性腺激素方案诱导生育。总之，本文综合了当前关于CHH正常生殖发育的诊断、管理和遗传基础的内容和进展。
要点
微小青春期（或小青春期，minipuberty）是评估下丘脑-垂体-性腺轴活动，诊断新生儿先天性性腺功能低下症(CHH)的一个重要窗口，特别是在患有隐睾和/或小睾丸的男性新生儿中；
目前，很难将CHH与青春期早期生长和青春期体质性延迟(CDGP)的区分开，因为这两种情况具有几乎相同的临床表现和生化特征。
在没有发现更新的生物标志物的情况下，睾丸容积和循环血清抑制素B水平可能是迄今为止区分CHH和CDGP的最可靠参数；
鉴于CHH复杂的遗传学，包括低遗传性（oligogenicity）、低外显率和可变表达率，为每个患者定义明确的遗传诊断往往很难；
治疗能有效诱导两性的第二性征；然而，促性腺激素治疗在新生儿和青春期的作用仍不清楚；
CHH患者的不孕症通常可以通过联合使用促性腺激素、或脉冲促性腺激素来成功治疗，而促性腺激素缺乏症最严重的患者可能受益于FSH的预处理。
前言
青春期是人类出生后最引人注目的发育过程之一。这一过程伴随着第二性征的获得、生育能力的开始、成人身高的达到和重要的心理社会变化。青春期是由童年时期相对平静后的下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)的再觉醒开始的。下丘脑中特定神经元的GnRH脉冲分泌刺激垂体释放卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），进而刺激性腺中类固醇生成和配子生成。值得注意的是，青春期开始之前有两个时期的HPG轴活动:胎儿期和婴儿期(迷你青春期，微小青春期，minipuberty)。
青春期的时间在人群中变化很大，这种变化的50%到80%是由基因决定的。青春期延迟被定义为青春期开始或青春期进展的延迟，且相较于总体平均值延迟超过2SD（即低于-2SD）。生长和青春期的体质性延迟(CDGP)是青春期延迟的最常见原因(一般人群中为2%)，与暂时性的促性腺激素释放激素缺乏有关。在CDGP，青春期会最终开始并自发完成。相反，先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(CHH)是一种由促性腺激素释放激素缺乏引起的罕见遗传疾病。其特征是青春期缺失或不完全，伴有不育。这种不育是医学上可以治疗的，并且实际上，CHH是男性不育症为数不多的可治疗原因之一。当CHH与嗅觉丧失有关时，则被称为卡尔曼综合征。
围绕人类永久形式的促性腺激素释放激素缺乏症的术语存在相当大的差异，特发性促性腺激素功能低下症(idiopathichypogonadotropichypogonadism，IHH)、孤立性促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏症（isolatedGnRHdeficiency）和CHH几乎可以互换使用。IHH是第一个文献使用的术语；然而，“特发性（idiopathic）”通常只限于自发出现或原因不明的疾病。此后，这种疾病背后的几种分子病因已经被描述，因此IHH使用越来越少。孤立性促性腺激素释放激素缺乏症(IsolatedGnRHdeficiency)首次在年的文献中报道，至今仍在北美广泛使用。然而，这种疾病也可以是由于GnRH受体的突变，导致GnRH抗性而非缺乏。CHH第一次使用是在年。尽管诊断通常是在青春期或之后进行的，但该疾病主要是由于发育缺陷(即GnRH神经元迁移或GnRH神经元网络成熟的缺陷)造成的，并且通常与先天性特征有关。因此，CHH一词目前被广泛使用，尤其是在欧洲，本文中使用CHH。
本文主要描述CHH的临床表现、诊断评估包括鉴别CHH和CDGP的难题、CHH基因诊断和治疗的进展，以及延迟诊断的后果。最后，会从不同的角度讨论治疗方案。首先先从回顾HPG轴的正常生理发育开始......
续第前链接：
罕见病l先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）01-胎儿HPG轴的发育**
罕见病l先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）02-CHH的临床表现**
罕见病l先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）03-CHH流行病学**
罕见病l先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）04-CHH的诊断**
第五部分
CHH的治疗
通过适当的激素替代治疗，CHH患者可以出现第二性征，维持正常的性激素水平和健康的性生活，并达到生育能力。存在几种不同给药途径的治疗方案。治疗的选择取决于治疗目标、治疗时间和每个患者的个人偏好（意愿）（意愿）。重要的是要知道，CHH激素治疗的随机对照试验很少，临床观察研究的数据也很有限。国际上没有统一的治疗方案。PalmertandDunkel(6)及DunkelandQuinton()的文献，以及表4和表5总结了现有治疗方案的优缺点。
表4女性CHH青春期诱导、
性腺功能减退和不孕的药物治疗
表5男性CHH青春期诱导、
性腺功能减退和不育的药物治疗
二、CHH生育治疗
“CHH是少数可治性男性不育症病因之一……”
CHH女性生育能力的诱导
CHH女性不孕症是由垂体促性腺激素(LH和FSH)分泌受损引起，导致卵巢刺激障碍。具体而言，GnRH缺乏使卵泡终末生长和成熟受损，导致慢性无排卵。然而，没有证据表明卵泡储备减少。一旦做出诊断，就必须向患者及其家人强调这一点。事实上，在CHH的妇女中观察到的卵巢小、窦卵泡计数减少和循环AMH浓度低的组合表现，可能错误地提示卵巢储备改变和不良生育预后。相反，这些患者应被告知，在没有男方不育因素或高龄(35岁)的情况下，诱导排卵将有相当好的生育结局。
在考虑诱导排卵之前，可行超声子宫输卵管造影术或传统子宫输卵管造影术来评估子宫腔和输卵管的完整性和通透性。或者，超声子宫输卵管造影术可以在成功排卵几个周期后但没有妊娠的情况下进行。此外，应通过获得精液分析来排除相关的男性不育因素。应在诱导排卵期间告知夫妇性生活的最佳时机，因为这种一线治疗不需要体外受精。
CHH女性患者诱导排卵治疗的目标是获得单排卵以避免多胎妊娠。排卵可以通过脉冲GnRH治疗或促性腺激素刺激来实现。后者包括先用提取的FSH或rFSH治疗，然后用hCG或rLH来触发排卵。治疗方案的选择将取决于每个中心的专业程度和当地不同治疗方法的可用性。
脉冲GnRH治疗
Leyendecker等人首次提出了通过泵进行脉冲式GnRH治疗，以诱导具有不同原因低促性腺激素性闭经的女性排卵。鉴于脉冲GnRH在获得性HH中的显著功效，它也成功地应用于CHH和其他原因获得性HH的女性。皮下注射和静脉注射GnRH都适合恢复生育力。脉冲GnRH恢复垂体促性腺激素的生理分泌，进而诱导CHH患者排卵。与促性腺激素治疗相比，脉冲GnRH治疗的主要优势是降低了多胎妊娠或卵巢过度刺激的风险。由此在治疗过程中需要的监测和监视较少。因此，当患者接受治疗的地区内有脉冲式GnRH可用时，应将其视为女性CHH的第一线治疗，因为这是最具生理意义的治疗，副作用较少。
生理上，GnRH的脉冲间隔在整个月经周期中是不同的，在一个大样本系列月经正常的妇女中进行的LH脉冲研究证明了这一点。基于这项研究，GnRH脉冲频率在治疗的卵泡早期可设定为每90分钟一次脉冲，随后在卵泡期中晚期加速为每60分钟一次脉冲。排卵后，频率降至每90分钟一次脉冲。最后，在黄体期后期频率降至每4小时一次，这样更有利于FSH分泌，而非LH分泌。然而，恒定频率为90分钟的GnRH脉冲也可诱导卵泡成熟、LH激增（高峰）和排卵。
CHH或功能性下丘脑性闭经的女性中，恢复正常排卵所需的GnRH剂量已经得到了很好的研究。静脉注射75ng/kg的脉冲剂量被认为是足以诱导垂体促性腺激素分泌和卵巢刺激的生理剂量。在30%的CHH女性中，第一个周期可出现垂体抵抗，需要增加GnRH的剂量和更长的刺激时间。一旦达到排卵，黄体须被刺激产生孕酮，孕酮是胚胎植入的必备条件。脉冲GnRH泵能够维持足以确保黄体释放孕酮的内源性LH脉冲分泌，直到胎盘开始内源性分泌hCG(，)。黄体支持的另一种治疗选择是hCG(每3天皮下注射IU，共三次)，成本较低，耐受性好。CHH女性诱导排卵的成功率非常高，可达到每周期90%的排卵率和每排卵周期27.6%的受孕率。妊娠所需的周期数变化很大，从一个周期到六个周期不等。多胎妊娠率略高于一般人群，为5%至8%，但远低于促性腺激素治疗。值得注意的是，即使存在GnRH抵抗（例如在某些CHH女性中GnRH受体存在部分功能丧失突变），脉冲GnRH泵也是有效的。
当皮下注射时，需要更高剂量(每脉冲15ug)，通常脉冲频率保持在每90分钟一次。成功率稍低，每个周期排卵率为70%。然而，皮下注射没有静脉炎的风险，而且更方便。
妊娠发生时停止GnRH脉冲治疗，未报告早期妊娠的不良反应。如几个GnRH刺激周期不成功的，应建议促性腺激素治疗(见下文)，以绕过与GNRHR突变功能丧失相关或无关的潜在垂体抵抗。
促性腺激素治疗
在CHH妇女中，排卵也可以首先通过FSH治疗，然后用hCG或rLH来触发排卵来实现。然而，严重GnRH缺乏妇女的促性腺激素水平非常低，因此在卵泡期同时需要FSH和LH。LH刺激卵巢卵泡膜细胞产生雄激素底物，允许成熟卵泡充分分泌E2。E2对于最佳子宫内膜厚度和宫颈粘液产生是必需的，而这又是精子转运和胚胎植入所必需的。典型地，皮下注射人绝经期促性腺激素(hMGs；FSH+hCG)75-IU/天的剂量足以诱导排卵。通常，优势卵泡(18mm)将在12天内成熟。hMG的起始剂量通常根据卵巢反应而增加或减少，这是通过重复检测血清E2或每隔一天使用超声计数和测量成熟卵泡来评估。该方案将多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征的风险降至最低。排卵后，黄体酮的产生可以通过反复注射hCG刺激，或在排卵后至黄体期结束时直接给予黄体酮。
体外受精
如果CHH女性在反复成功诱导排卵后受孕失败，体外受精可能是一种选择。
CHH男性生育能力诱导
CHH是少数可治性男性不育症病因之一，生育治疗有很好的结局。生育诱导可以通过长期脉冲GnRH治疗或联合促性腺激素治疗来实现。
脉冲GnRH治疗
脉冲GnRH治疗对寻求生育能力的CHH患者来说是一种合乎逻辑的方法。生理性GnRH分泌是间歇性的，因此GnRH治疗需要通过微型输液泵以脉冲方式静脉或皮下注射GnRH。这种治疗将会刺激垂体促性腺激素分泌，进而刺激性腺内的睾酮生成，使精子发生启动和维持，这从平均治疗12个月的TV和精子产量增加可以证明。常见的初始剂量为25ng/kg每2小时一次脉冲，随后调整以使血清T正常化至成人正常范围。对治疗的反应因GnRH缺乏的程度而异，所有部分青春期患者能使TV正常化和成功诱导精子发生。相反，青春期缺失患者的TV和精子计数较低，尽管进行了12至24个月的脉冲GnRH治疗，这些患者中仍有20%会保持无精子状态。表6列出了关于该问题的系统文献综述。
表6男性CHH患者的生育结局:44项已发表研究综述
根据情况，数据以数字或中位数形式报告。请注意，由于一些参数范围很广(特别是精子数，可能在0.01到3亿/ml之间)，我们选择显示中位数而不是平均值。“排除”指被排除在研究设计之外的患有隐睾的CHH/KS患者。+、++和+++表示来自同一研究的数据。缩写:hMG，FSH+LH；hPG人垂体促性腺激素(FSH和LH的混合物)；KS，KS患者；NA，不可用；NC，不可计算；nCHH，CHH，没有报道CHH特征；rhFSH，重组人FSH；TTS，诱导射精精子出现的时间；uFSH，尿高纯度FSH。a获得妊娠(括号中的数字表示有后代需求的接受治疗患者总数)。b对于GnRH治疗，使用GnRH激动剂戈那瑞林gonadorelin(通过泵脉冲给药)。c为了强调人群数量的重要性，我们还计算了中位数的加权平均值，[如我们计算了.9x10^6/ml(患者×精子计数)和10,.4ml(患者×TV)的加权平均值。然后将加权平均值除以这些数字所指的患者总数(分别为精子计数为，TV为)。促性腺激素治疗
促性腺激素治疗(单独使用或与rFSH联合使用)是CHH男性患者生育诱导的另一种治疗选择。尽管过去曾用肌肉注射，但目前首选皮下促性腺激素注射，并已使用各种剂型。hCG的典型剂量为-2IU，每周2至3次；FSH制剂，即hMG、高纯度尿FSH或rFSH，每周2-3次，剂量为75-IU。hCG的剂量根据血清T进行调整，rFSH剂量根据血清FSH水平和精子计数进行调整。
CHH男性的生育结局
从20世纪70年代初到年，发表了一系列40篇论文，涉及CHH患者的生育能力和精子发生，其中包括多名CHH患者(表6)。超过80%的患者接受了促性腺激素组合治疗。虽然GnRH泵是在没有垂体缺陷的情况下诱导精子发生的有效治疗，但促性腺激素的大量使用可能表明GnRH治疗在包括美国在内的几个国家无法获得，在美国，GnRH治疗仅在研究环境中大量使用。此外，鉴于睾丸成熟所需的时间较长(1-3年)，这种治疗价格昂贵，并且舒适度可能不如促性腺激素注射。
脉冲GnRH和促性腺激素治疗对CHH男性的精子发生和生育都有效；然而，没有观察到GnRH与促性腺激素相比较的明显优势。同样，可用的FSH制剂在精子产出方面似乎没有差异。
精子产出的总体成功率在不同的研究中有所不同(成功率64%-95%)，精子数量从0到数亿/ml不等。获得精子产生的加权平均时间中位数略多于一年(表6)。已经确认，即使CHH男性的精子浓度很低，也足以让伴侣受孕。CHH患者的名伴侣成功怀孕(表6)，16%-57%希望生育的CHH患者报告成功怀孕。如报告所述(表6)，大多数怀孕是通过自然受孕获得的。少数情况下，体外受精是必要的，因为同时伴侣有卵巢或子宫输卵管异常(见表6中引用的参考文献)。相反，尽管进行了长期促性腺激素治疗(中位时间，24个月)，仍有名患者不能产生精子，根据研究的不同，这相当于12%-40%未受孕率。在治疗后仍为无精子症或精子质量差的患者中，已提出更具侵入性的治疗方法，如睾丸精子提取，然后进行胞浆内精子注射；然而，这些研究没有清晰地总体结果。
大多数研究的主要局限性是
人群规模往往很小；
纳入所有类型的HH患者(即重度、部分性或AHH型，已知在生育力方面有不同的结局)；
在一些研究中纳入或排除隐睾患者，即使纳入，患者在产后手术日期不同，也可能影响预后；
缺乏将基因突变作为治疗结局预测因素的研究；以及
缺乏头对头比较促性腺激素治疗和脉冲GnRH治疗的前瞻性随机研究。
尽管存在这些限制，但仍有一些经验可以吸取:
根据世卫组织的标准，CHH患者的精子计数（在治疗后）可能会提高，但很少正常化；
精子浓度低并不总是将CHH男性的生育能力排除在外；和
在该人群中已经确定了几个预测因素:
睾丸体积（TV）。
TV是GnRH缺乏程度的指标，也是精子产出的积极预测因素。当我们考虑所有因不育症接受治疗的CHH患者(n=)时，睾丸的平均大小基线时为3.5ml，最后一次就诊时增加到8.6ml。然而，基线时的TV谱在研究内部和研究之间差异很大。因此，包括轻度GnRH缺乏症患者在内的研究具有最好的精子产出也就不足为奇(表6)。相比之下，大多数表现出青春期前睾丸（大小）的CHH男性的研究结局往往最差。这些患者通常在小青春期缺乏促性腺激素激活的有益刺激作用，而在GnRH之前接受rFSH预处理可能获益，见下文。隐睾。
单侧或双侧隐睾的存在反映了促性腺激素轴缺乏的严重性，因此是产前GnRH缺乏的主要特征之一。隐睾被认为是精子输出的负面（阴性）预测因子，双侧隐睾患者的精子数量低于单侧隐睾患者或无隐睾患者。此外，隐睾患者需要更长的时间来实现精子发生。尽管超过名患有CHH的男性参与了关于精子发生/生育的各种研究，但只有19%的男性患有隐睾。此外，42%的研究的受试者没有隐睾患者；30%的研究明确排除隐睾，因为预期精子发生预后较差。隐睾相关的生殖细胞耗竭可能涉及多种因素，包括睾丸在腹部停留的时间过长，其中生殖细胞凋亡。在这种情况下，建议早至6个月-1岁时进行外科手术矫正。既往雄激素暴露。
一项研究认为既往雄激素治疗与较差的预后相关，但这一结果在随后的研究中没有重现。因此，既往雄激素治疗对生育力的影响仍有争议。用FSH预处理
GnRH或经典促性腺激素治疗的生育效果并不理想，尤其是在GnRH严重缺乏的患者中。年，一项随机研究探讨了在13名患有严重促性腺激素缺乏症(TV4ml)且既往没有促性腺激素治疗的年轻人中，在标准促性腺激素脉冲治疗中加入rFSH预处理。隐睾患者被排除在本研究之外。仅rFSH治疗4个月后，在性腺内睾酮水平没有增加的情况下，平均TV从1ml增加到2ml，同时抑制素B水平也增加到正常范围。此外，组织学发现显示，与基线相比，生精小管直径增加，同时没有任何成熟迹象，未成熟支持细胞和精原细胞增殖增强。在2年的脉冲GnRH后，两组(有和没有rFSH预处理)血清睾酮水平正常化，睾丸明显生长。预处理组的所有患者在射精时产生精子(而仅GnRH组6例患者中4例出现精子)，并显示出最大精子数、TVs和血清抑制素B水平升高的趋势，但是由于样本量小，此项研究并未达到统计学意义。因此，需要进行更大规模的前瞻性多中心研究，以支持在经典治疗(GnRH或hCG+FSH)之前进行FSH预处理在改善伴或不伴隐睾的重度GnRH缺乏患者生育效果方面的优势，并评估FSH预处理的成本效益。
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