中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南1

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随着晚婚、晚育妇女人群的不断增加,不仅美国、加拿大、澳大利亚和新西兰等发达国家高龄女性妊娠比例不断增加,中国也面临同样情况。年中国高龄妊娠女性人口占比已由年的2.96%升高至8.56%。尤其自年10月起,随着国家一对夫妇可生育两个孩子政策(简称“二孩政策”)的全面铺开,高龄女性妊娠比例进一步提高。随着年龄增加,女性生育能力逐渐下降,而生育能力降低或者丧失的高龄女性往往更需要寻求人类辅助生殖技术(assistedreproductivetechnologies,ART)的帮助。

ART是指所有以建立妊娠为目的,在体外进行的有关人类配子或者胚胎的治疗方法或过程的总称,包括人工授精(artificialinsemination,AI)、体外受精-胚胎移植(invitrofertilizationandembryotransfer,IVF-ET)及其衍生技术等。尽管随着技术进步,ART已能够有效地帮助不孕夫妇受孕,但对于高龄女性ART而言,目前仍有许多方面尚未达成共识,缺乏规范的临床实践。

年,国际妇产科联合协会(InternationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)将“高龄产妇”定义为年龄35岁以上的产妇,其与非高龄产妇相比,妊娠分娩结局较差、胎儿死亡率及产妇并发症发生率较高、母婴预后结局较差。在辅助生殖领域,因年龄和辅助生殖结局明确相关,所以高龄女性的辅助生殖策略也不同于非高龄女性。但目前医疗界对将多大年龄的女性算作“高龄”,是否沿用和“高龄产妇”相同的年龄界值,仍有待商榷。

中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南课题组按照循证临床实践指南制订的标准方法与步骤,组建多学科团队来制订《中国高龄不孕女性辅助生殖临床实践指南》,致力于ART在中国高龄女性的规范应用,为开展ART的医疗机构和医务工作者提供科学、恰当的指导。

指南工作组基于纳入的国内外证据,同时考虑了中国患者的偏好与价值观、干预措施的成本和利弊平衡,经过1轮德尔菲法和4轮面对面专家共识会,形成最终的25条推荐意见。主要包括健康教育、卵巢储备功能的评估及干预、辅助生殖方式的选择、控制性超促排卵方案、授精方式的选择、胚胎植入前遗传学筛查(preimplantationgeneticscreening,PGS)、胚胎移植、黄体支持及减胎等8个领域。

推荐意见1和2

女性年龄是影响生育力及妊娠结局的独立危险因素。基于国内外相关研究证据,本指南将≥35岁定为女性生殖高龄的分界线。≥35岁的女性,其自然流产风险随年龄显著增加,不孕症发生率逐渐增加,妊娠率和活产率开始显著下降,各种妊娠合并症、并发症及新生儿出生缺陷的发生风险不断上升。

当女性年龄≥35岁以后,其自然流产风险开始显著增加,妊娠率和活产率开始显著下降,各种妊娠合并症、并发症的发生风险不断上升。随着年龄的增加,女性生育力下降,不孕症的发生率也逐渐升高:20~25岁女性不孕症发生率约为6%,25~30岁约为9%,30~35岁约为15%,35~40岁约为30%,40~45岁约为64%。

生育力下降,除卵巢内卵泡数目和质量随女性年龄升高而降低外,子宫疾病如子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜病变发生率随年龄增加而增加也是降低妊娠率的重要原因。年加拿大妇产科学会指南指出:自然状态下女性的妊娠率随年龄的增加而降低,当达到46岁左右时,自然妊娠率基本趋于0;与此同时,35~45岁的妊娠女性自然流产率可达40%,45岁以上为60%~65%;在活产率方面,38~40岁女性活产率为19.2%,40~42岁迅速降为12.7%,43~45岁为5.1%,而45岁以上仅为1.5%,≥45岁以后活产率下降更为显著。

此外,高龄女性的妊娠相关风险也显著升高。45岁左右孕妇的慢性高血压、糖尿病合并妊娠、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压的发生率分别较25~29岁的孕妇高2.7、3.8、10和1.89倍。≥40岁及怀孕的女性未来会面临更高的卒中和心脏病发生风险。同时新生儿出生缺陷如唐氏综合征、小儿脑瘫等的发生风险也会随着女性年龄增高而增高。

推荐意见3

对于≥35岁的女性,在未避孕的情况下尝试怀孕6个月或更久仍未能成功妊娠时,可进行卵巢储备功能的评估和全面的不孕检查。对于≥35岁的女性,如果在未避孕的情况下尝试怀孕6个月或更久未果,建议全面进行不孕症的临床评估和相应治疗。对于≥40岁的女性,可考虑立即进行类似的评估和指导治疗。

评估内容主要为卵巢储备功能(血清学和超声检查)的评估,也包括不孕症的其他评估项目,如输卵管通畅度、有无子宫及内膜的器质性病变等。随着年龄的增长,女性生育力下降,卵巢中卵泡数量逐渐降低,卵泡对促性腺激素敏感降低,卵巢储备功能下降。

当女性≥30岁,卵泡数目下降近1/2;当女性≥35岁,卵泡数目下降至30岁时的1/6。因此,对于≥35岁、6个月以上未避孕的未孕女性,建议进行卵巢储备功能的评估,必要时采用辅助生殖技术以缩短达到妊娠的时间。

推荐意见4

接受IVF治疗的≥35岁女性,应向其告知,随着年龄增加,其IVF累积妊娠率和活产率会降低,流产率会增加。

对于准备行辅助生殖的高龄女性,应告知IVF的成功率会随着年龄的增加而降低,最适宜行IVF的年龄为23~39岁。有统计数据表明,对于小于35岁的女性,每个IVF治疗周期的活产率为33.1%,35~37岁的女性为26.1%,38~40岁的女性为16.9%,41~42岁的女性为8.3%,43~44岁的女性为3.2%,≥44岁的女性仅为0.8%。

另有数据表明,对于进行辅助生殖的≥35岁的高龄女性,年龄每增加1~2岁,其IVF胎儿活产率降低约10%、IVF胎儿流产率增加约10%,累积妊娠率降低约10%。年我国1个对象为≥35岁患者的IVF周期的研究发现43岁以上行IVF助孕者的IVF成功率为0。在35~37岁(n=63,67个周期)、37~40岁(n=55,60个周期)及≥40岁(n=37,57个周期)的3组患者中,≥40岁组胚胎种植率(8.3%)显著低于35~37岁组(26.2%)和37~40岁组(22.4%)。对于辅助生殖成功的高龄女性患者,要注意排查胎儿的不良结局及风险,预防因母亲高龄而导致的不良预后。

推荐意见5

建议对接受辅助生殖治疗的高龄女性患者进行健康教育。对部分患者,必要时建议其接受相关的心理咨询或干预。

进行辅助生殖的高龄女性患者往往存在抑郁、焦虑等情绪,应进行心理因素评估,必要时进行适当干预。年二胎政策开放以后,1个来自中国对例患者的调查显示,行ART的高龄女性,抑郁、焦虑得分均显著高于国内常规人群。临床医生应采取针对性的心理干预策略,帮助高龄不孕女性调整心理状态,如在治疗中心展开辅助生殖治疗方面的健康宣教,定期安排知识讲座等,让患者对辅助生殖治疗的流程以及治疗过程中需注意事项建立正确的认知,取得患者的配合,增强患者治疗的信心,提高高龄不孕女性患者的心理健康水平。

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