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关键词：子宫腺肌病；不孕症；促性腺激素释放激素激动剂

子宫腺肌病是以子宫内膜组织侵入子宫肌层为特征的一种慢性病，临床主要表现为痛经、异常子宫出血及不孕。子宫腺肌病是导致不孕与流产相对常见的病因，但准确诊断较为困难，该病的病理机制尚未研究透彻。目前尚不明确子宫腺肌病是否影响体外受精（IVF）或卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）的结局，迄今仅有数量有限的小样本研究，或未发现存在影响，或发现此病患者结局不良。本文旨在介绍并讨论子宫腺肌病的病理生理、诊断、与不孕的关系及治疗策略。

1子宫腺肌病的病理生理及诊断

在子宫切除的大体标本上，子宫腺肌病主要变现为子宫肌层内岛样分布的微囊腔，其内部充满陈旧破裂的红细胞及噬铁细胞。目前对子宫腺肌病的组织学诊断标准未能达成一致，主要由于侵袭入子宫肌层的病灶深度从5mm至＞25%肌层厚度不等，而子宫腺肌病的临床症状又与病灶侵袭深度并无相关性。而Brosens等认为，子宫腺肌病的发生可能首先源于内膜-肌层交界区结构和功能的紊乱，继而内膜组织侵入肌层而致病。

子宫腺肌病的分级取决于临床症状的严重程度、病灶数量及病灶深度。大约1/3的子宫腺肌病不表现任何临床症状；而其余患者中，常见症状包括经量过多（50%）、痛经（30%）及子宫出血（20%）。偶有主诉性交痛者。子宫腺肌病引起疼痛的机制尚未阐明。目前有以下几种假说：（1）异位于子宫肌层的内膜组织在月经期出血而引起痛经。（2）子宫内膜下肌层的蠕动因肌层微结构破坏而受到影响，此外，缩宫素及血管紧张素受体的表达也可能与蠕动障碍引起疼痛有关。（3）子宫腺肌病病灶可能产生炎性细胞因子及趋化因子，激活内脏痛觉感受器，包括活化背角神经元，将痛觉传递至中枢神经。（4）在子宫腺肌病患者中，子宫内膜功能层的神经支配与痛经相关，然而，子宫肌层的神经支配在子宫腺肌病患者与对照组间没有差异。

经阴道超声是临床上判断相关症状是否由子宫腺肌病引起的首选检查。随着高分辨率及多普勒技术的发展和普及，超声对病灶的评估和诊断越来越精确。2D超声图像中，子宫腺肌病主要表现为：子宫球形，子宫壁欠对称，结合带显示不清，子宫肌层内边界模糊不均质回声区及肌层内微腺囊等。3D超声及图像后期处理技术的发展使取得子宫冠状面断层成为可能，并可进一步测量结合带厚度，评估低回声的结合带中高回声的子宫内膜组织浸润情况等。然而目前尚缺乏统一的超声诊断标准：超声对子宫腺肌病诊断的准确性受到所检查人群（普通人群对比异常子宫出血人群）及一些常见合并症（如子宫腺肌瘤、深部子宫内膜异位症、息肉等）的影响。在子宫明显增大或合并子宫肌瘤时，相对于超声，核磁共振（MRI）显示了其优越性。Bazot等的研究发现，如果MRI结果满足以下标准，诊断的准确率可达87%：（1）子宫肌层存在高强度信号病灶。（2）可见结合带区＞12mm和（或）子宫肌层存在界限不清的低信号区。（3）结合带区最厚处厚度与子宫肌层厚度比值＞40%。此研究同时表明，该诊断标准在没有子宫肌瘤的人群中灵敏度和特异度分别为87%和%，而在合并子宫肌瘤的女性中，灵敏度及特异度分别为66.6%和82.1%，显著优于超声诊断。

2子宫腺肌病与不孕症

不孕是子宫腺肌病患者就诊的最常见原因之一。目前有一系列的理论旨在探索子宫腺肌病影响受孕的机制。首先，如前所述，子宫腺肌病的病理特点之一是结合带的破坏或增厚，而结合带的改变阻碍了子宫的正常蠕动，进而可能影响到精子的运输及胚胎植入等受孕过程。其次，在子宫腺肌病患者中，无论正常或异位的子宫内膜组织，其微环境均发生变化。几年来有众多研究聚焦于腺肌病内膜的变化对子宫内膜容受性的影响。子宫内膜容受性是指子宫内膜对于即将植入其中的胚胎的容纳和接受的能力，在时间和空间方面都受到严格的限制，它涵盖了从胚胎的黏附到植入子宫内膜的特定的过程。该过程中内环境的变化及其背后的分子机制尚未完全阐明。

同源异型盒（Homeobox,Hox）基因广泛参与了胚胎及组织发育过程，其中Hoxa10对子宫内膜正常的容受性至关重要。Hoxa10敲除小鼠表现为不孕，有趣的是，这些小鼠可以产生胚胎，且Hoxa10敲除的胚胎能植入野生鼠的正常子宫中，但野生的胚胎却无法植入Hoxa10敲除的子宫内膜中。Fischer等的一项研究发现，Hoxa10基因在子宫腺肌病患者的分泌期内膜中表达减少。相似的，另一种已知的子宫内膜容受性标志物——白血病抑制因子(leukemiainhibitoryfactor,LIF），在分泌中期子宫腺肌病患者子宫内膜中表达明显下降。子宫腺肌病患者中Hoxa10与LIF的表达减少提示子宫腺肌病可能改变内膜内环境而影响其容受性。此外，还有研究发现，子宫腺肌病患者芳香化酶P表达增加，整合素β及骨桥蛋白表达降低，这些均提示子宫腺肌病损害了内膜容受性及胚胎-内膜相互作用。

3子宫腺肌病的药物治疗

子宫腺肌病的药物治疗原则与子宫内膜异位症相似。现有临床证据表明，每一个排卵周期都可能使子宫腺肌病得以发展;腺肌病的症状多出现在初潮之后，在绝经后消失。基于异位子宫内膜组织与正常内膜有着相同特性这个理论基础，药物治疗的目的在于抑制排卵、消除月经周期，通过减少内源性雌激素的产生或通过孕激素促进子宫内膜组织的转化。与治疗子宫内膜异位症相同，治疗腺肌病的药物包括促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、口服避孕药（OCs）、孕酮、丹那唑以及近年来出现的选择性雌激素受体调节剂（SERMs）、选择性孕激素受体调节剂（SPRMs）及芳香化酶抑制剂（AIs）。这些药物制造了低雌激素（GnRH-a、AIs）、高雄激素（丹那唑）或高孕激素（OCs、孕激素）环境，以此抑制子宫内膜细胞的增生。然而，药物治疗只是对症治疗，无法消除病灶。无论何种药物，使用怎样的剂量，多长疗程，腺肌病病灶都能持续存在，并在停药后重启代谢活动而出现症状。

4GnRH-a对子宫腺肌病的治疗价值

GnRH-a是一种十肽，是通过替换内源性GnRH上一个或数个氨基酸衍生而成。十肽的GnRH在年被分离，其分子结构得以解析。特定区域的氨基酸被替代可以显著影响分子的稳定性、与受体的结合及对垂体腺的激活。尤其是第6、8位氨基酸的改变，可以使分子的半衰期从数分钟延长至数小时，并且使其对受体的结合力提高几十倍甚至倍以上。在育龄期女性中，GnRH-a可以强效并持续地与GnRH受体结合，在使用初期，短暂刺激促性腺激素分泌（Flare-up效应），随后对促性腺激素分泌产生深度抑制。

下丘脑-垂体-性腺轴的活跃是子宫腺肌病的基础，能够有效抑制性腺轴的GnRH-a可作为治疗子宫腺肌病的药物。对性腺的抑制效应可以使子宫内膜组织形成的病灶在治疗过程中处于静息状态。此外，已有研究发现，子宫内膜包括异位的子宫内膜组织中存在GnRH受体，GnRH-a可以直接抑制内膜组织的增生，包括减少巨嗜细胞、降低微血管密度、加快凋亡等。王小霞等研究了GnRH-a在体外对子宫腺肌病细胞凋亡及释放血管内皮生长因子（VEGF）的影响，VEGF能特异性促进血管内皮细胞的有丝分裂，增加微血管通透性，参与了血管生成的生理过程，也同样参与了以血管过度增生为特征的众多病理过程，包括子宫腺肌病。而该研究结果显示，GnRH-a可以通过减少VEGF的释放而抑制这些异位子宫内膜的存活和生长。

然而，与GnRH-a使用相关的低雌激素环境也造成了常见又难以忍受的副反应，包括围绝经期症状（如潮红、睡眠障碍、阴道干燥、情绪善变等）、血管舒缩综合征、生殖道萎缩及情绪不稳定等；对骨骼及心血管系统也可能存在负面影响。此外，GnRH-a是所有用于治疗子宫腺肌病的药物中最为昂贵的。近期研究发现，在治疗过程中添加某些激素（反向添加小剂量雌激素）成功减少了GnRH-a的上述副反应，而不影响GnRH-a本身的治疗效果，但也更提高了治疗成本。因此，有学者们提出GnRH-a附加激素治疗仅适用于其他药物或手术治疗无效的女性患者。

5GnRH-a在接受体外受精-胚胎移植的子宫腺肌病患者中的应用

一项研究通过给母鼠饲他莫昔芬建立小鼠子宫腺肌病模型，在该模型上探索使用GnRH-a长效降调对种植窗期间LIF表达及胞饮突的影响，研究结果发现，在使用GnRH-a组，种植窗期间LIF表达显著高于对照组，且用药组胞饮突的发育得到了显著改善，提示GnRH-a能提高子宫内膜容受性。同样，在小鼠子宫腺肌病模型中，杨青青等发现，使用GnRH-a的子宫腺肌病模型小鼠内膜容受性指标Hoxa10及整合素β显著升高，而在正常小鼠上无明显效果。

而数项临床研究报道了患有子宫腺肌病的不孕女性使用GnRH-a后成功妊娠并活产。一些随机对照试验同样发现，在接受IVF、ICSI助孕的子宫内膜异位症或子宫腺肌病患者中，GnRH-a的使用能显著提高妊娠率。夏薇等的研究探索了GnRH-a对子宫腺肌病的临床疗效。该研究比较了26例腺肌病患者接受GnRH-a治疗前后的临床症状及子宫体积，结果发现治疗后痛经症状得到%缓解，子宫体积缩小了56%；血清CA、抗子宫内膜抗体及性激素水平也显著降低；而接受治疗的女性50%成功受孕。以上结果表明了GnRH-a能有效治疗子宫腺肌病，提高患者的受孕率。

一项回顾性研究纳入了经阴道超声诊断为子宫腺肌病患者的61个IVF、ICSI-ET周期作为研究组，及输卵管性不孕患者的个IVF、ICSI-ET周期作为对照组，结果显示，研究组的种植率、临床妊娠率及活产率显著低于对照组（P＜0.05），而早期流产率显著升高（P＜0.05）。而在研究组中，相对于使用GnRH-a的周期，使用GnRH拮抗剂周期的临床妊娠率有降低趋势而流产率趋于升高，活产率则显著降低。该研究总结认为，对于子宫腺肌病患者，GnRH拮抗剂周期可能对妊娠结局存在不利影响，而使用GnRH-a的长方案周期则可能提高临床妊娠率、降低流产率。

Niu等研究提出，在冻融胚胎植入前，进行长效垂体降调节能改善子宫腺肌病患者的临床结局。这项回顾性研究纳入了子宫腺肌病患者的个冻融胚胎移植（FET）周期，治疗组在FET周期开始前8周使用GnRH-a预处理（曲普瑞林3.75mg及1.mg各肌注1次，相隔4周），与未使用激动剂的对照组相比，预处理组的种植率、妊娠率及活产率均显著升高。

目前，GnRH-a在不孕的子宫腺肌病患者中的应用指征、使用方法等尚无权威的指南或共识，但越来越多的研究直接或间接显示了GnRH-a在提高子宫腺肌病患者的妊娠率，尤其是在改善子宫腺肌病患者子宫内膜容受性上的价值。

6结语

子宫腺肌病的诊疗目前仍是临床上的一大挑战。现有的众多药物治疗仅能减轻痛经等症状，但停药后症状即可能复发，药物治疗的选择需要综合有效性、副反应、患者依从性及费用等多种因素。目前一些研究发现，子宫腺肌病可能通过降低子宫内膜容受性影响IVF、ICSI的妊娠结局，而经IVF后全胚冻存，再使用长效GnRH-a已显示有助于提高子宫腺肌病患者的子宫内膜容受性，改善妊娠结局。